有机磷酸酯类农药(organophosphorus pesticides)是我国目前生产和使用最多的一类农药，除单剂外，也是许多多元混剂的一个成分。我国生产的有机磷农药绝大 多数是杀虫剂，在农药的职业危害中占重要地位。有机磷农药的品种较多，除作杀虫剂外，少数品种还用于杀菌剂、杀鼠剂、除草 剂和植物生长调节剂，个别还可以用作战争毒剂。

【毒理】有机磷农药可经胃肠道、呼吸道及完好的皮肤与黏膜吸收。经呼吸道或?胃肠道进入人体时，吸收较为迅速而完全。皮肤吸收是职业性中毒的主要途径。有机磷被吸收后，迅速随血液及淋巴循环而分布到全身各器官组织，其中以肝脏 含量最高，肾、肺、脾次之，可通过血脑屏障进入脑组织，一般认为具有氟、氰等基 团的有机磷，其穿透血脑屏障的能力较强。有的还能通过胎盘屏障到达胎儿体内。脂 溶性高的有机磷农药能少量储存于脂肪组织中延期释放。

有机憐农药的生物转化一般需经过两相反应。其在生物体内的代谢反应过程参见图 2-1-8。有机磷农药在体内的代谢主要为氧化及水解两种形式，一般氧化产物毒性增强， 水解产物毒性降低。例如，对硫磷在体内经肝细胞微粒体氧化酶的作用，先被氧化为毒 性较大的对氧磷，后者又被磷酸三酯水解酶水解，分解后的代i射产物对硝基酚等随尿排 出。马拉硫磷在体内可被氧化为马拉氧磷，毒性增加，也可被羧酸酯水解酶水解失去活 性。哺乳动物体内含丰富的羧酸酯酶，对马拉硫磷的水解作用超过氧化作用，而昆虫相 反，因而马拉硫憐是高效、对人畜低毒的杀虫剂。乐果在体内也可被氧化成毒性更大的 氧化乐果，同时可由肝脏的酰胺酶将其水解为乐果酸，经进一步代谢转变成无毒产物由 尿排出。但在昆虫体内，酰胺酶的降解能力有限，因而其杀虫效果较好。

由于有机磷农药结构的相似性，经过上述的生物转化反应，其最终都代谢为下列 六种二烷基磷酸酯的一种或几种，并大部分随尿排出。常见有机磷农药相应的代谢产 物见表2-1-2。有机磷在体内经代谢转化后排泄很快。一般数日内可排完。主要通过 肾脏排出，少部分随粪便排出。

有机憐农药毒作用的主要机制是抑制胆碱酯酶(cholinesterase，ChE)的活性， 使之失去分解乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)的能力，导致乙酰胆碱在体内的聚集，而产生相应的功能紊乱。

乙酰胆碱是胆碱能神经的化学递质，胆碱能神经包括大部分中枢神经纤维、交感 与副交感神经的节前纤维、全部副交感神经的节后纤维、运动神经、小部分交感神经 节后纤维，如汗腺分泌神经及横纹肌血管舒张神经等。当胆碱能神经兴奋时，其末梢 释放乙酰胆碱，作用于效应器。按其作用部位可分为两种情况：①毒蕈碱样作用(M样作用)，因兴奋乙酰胆碱M受体，其效应与刺激副交感神经节后纤维所产生的作用 类似。如心血管抑制，腺体分泌增加，平滑肌痉挛，瞳孔缩小，膀肮及子宫收缩，胳 肮及肛门括约肌松弛等;②烟碱样作用(N样作用)。在自主神经节、肾上腺髓质和 横纹肌的运动终板上，乙酰胆碱的N受体受到兴奋，作用与烟碱相似，小剂量兴奋， 大剂量抑制、麻痹。中枢神经内神经细胞之间的突触联系，大部分是属于胆碱能纤 维。因此，中枢神经活动也有乙酰胆碱及其M受体与N受体的参与。

胆碱酯酶是一类能在体内迅速水解乙酰胆碱的酶。在正常生理条件下，当胆碱能 神经受刺激时，其末梢部位立即释放乙酰胆碱，将神经冲动向其次一级神经元或效应 器传递。同时，乙酰胆碱迅速被突触间隙处的胆碱酯酶分解失效而解除冲动，以保证 神经生理功能的正常活动。

体内有两类胆碱酯酶，一类称为乙酰胆碱酯酶(AChE)，主要分布于神经系统 及红细胞表面(由神经细胞及幼稚红细胞合成)。具有水解乙酰胆碱的特殊功能。亦 称真性胆碱酯酶。另一类为丁酰胆碱酯酶(BuChE)，存在于血清、唾液腺及肝脏中 (在肝脏中合成)，它分解丁酰胆碱的作用较强，也能分解丙酰胆碱及乙酰胆碱，但此 种作用较弱。因此其生理功能还不太清楚，也称假性胆碱酯酶。对神经传导起作用的 是真性胆碱酯酶。但有机磷中毒时，两类胆碱酯酶都可被抑制。

乙酰胆碱酯酶具有两个活性中心，即阴离子部位和酶解部位。阴离子部位能与乙 酰胆碱中带有阳电荷的氮(N)结合。同时酶解部位与乙酰胆碱中的乙酰基中的碳原 子(C)结合形成复合物，进而形成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。最后，乙酰化胆碱酯酶 在乙酰水解酶的作用下，在千分之几秒内迅速水解，使乙酰基形成醋酸，而胆碱酯酶 恢复原来状态。

有机磷化合物进入体内后，可迅速与体内胆碱酯酶结合，形成磷酰化胆碱酯酶， 因而使之失去分解乙酰胆碱的作用，以致胆碱能神经末梢部位所释放的乙酰胆碱不能 迅速被其周围的胆碱酯酶所水解，造成乙酰胆碱大量蓄积，作用于器官组织，发生与 胆碱能神经过度兴奋相似的症状，产生强烈的毒蕈碱样症状、烟碱样症状和中枢神经 系统症状。

有机磷化合物抑制胆碱酯酶的速度，与其化学结构有一定关系。磷酸酯类如对氧 磷、敌敌畏等，在体内能直接抑制胆碱酯酶;而硫代磷酸酯类如对硫磷、乐果、马拉 硫磷等，必须在体内经过活化(如氧化)作用后才能抑制胆碱酯酶(间接抑制剂)， 故其对胆碱酯酶的抑制作用较慢，持续时间相对较长。

随着中毒时间延长，磷酰化胆碱酯酶可失去重活化的能力，而成为“老化酶”。 老化是有机磷酸酯类化学物抑制乙酰胆碱酯酶后的一种变化，是指中毒酶从可以重活 化状态到不能重活化状态，其实质是一种自动催化的脱焼基反应(dealkylation)。此 时即使用复能剂，亦难以恢复其活性，其恢复主要靠再生。红细胞乙酰胆碱酯酶的恢 复每天约1%，相当于红细胞的再生速度;血浆胆碱酯酶恢复较快，仅需1个月 左右。

胆碱酯酶活性抑制是有机磷农药毒作用的主要机制，但不是唯一的机制。有机憐 农药可以直接作用于胆碱能受体，可以抑制其他的酯酶，也可以直接作用于心肌细胞 造成心肌损伤。一些农药，如敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷、甲胺磷、对溴磷、三甲苯 鱗、丙硫憐等，还可以引起迟发性神经病变(organophosphate~induced delayed poly- neuralpatho, OPIDN)。OPIDN主要病变为周围神经及脊髓长束的轴索变性，轴索

内聚集管囊样物继发脱髓鞘改变。长而粗的轴索最易受损害，且以远端为重，符合中 枢-周围远端型轴索病。OPIDN的发病机制尚未完全明了，目前认为与神经病靶酯酶(neuropathy target esterase, NTE)抑制以及IE神经轴索内的I丐离子/韩调蛋白激酶B受干扰，使神经轴突内钙稳态失调，骨架蛋白分解，导致轴突变性有关。还有一些农药，如乐果、氧乐果、敌敌畏、甲胺磷、倍硫磷等中毒后，在出现胆碱能危象后和 出现OPIDN前，出现中间肌无力综合征(intermediate myasthenia syndrome，IMS)。中间肌无力综合征的主要表现是以肢体近端肌肉、颅神经支配的肌肉以及呼 吸肌的无力为特征，其发病机制迄今尚未阐明，主要假设有神经-肌接头传导阻滞、 横纹肌坏死、乙酰胆碱酯酶持续抑制、血清钾离子水平下降、氧自由基损伤等。

各种有机磷农药的毒性高低不一，与其化学结构中取代基团有关。例如，结构式 中R基团为乙氧基时，其毒性较甲氧基大，因为后者容易分解;X基团为强酸根时， 毒性较弱酸根大，因为前者能使磷原子的趋电性增强，从而使该化合物对胆碱酯酶亲 和力增高。

【临床表现】

1.急性中毒潜伏期长短与接触有机磷农药的品种、剂量、侵入途径及人体健 康状况等因素有关。经皮吸收中毒者潜伏期较长，可在12小时内发病，但多在2?6 小时开始出现症状。呼吸道吸收中毒时潜伏期也短，但往往是在连续工作下逐渐发 病。通常发病越快，病情越重。

急性中毒的症状体征可分下列几方面：

(1) 毒蕈碱样症状：早期就可出现，主要表现为：①腺体分泌亢进，口腔、鼻、 气管、支气管、消化道等处腺体及汗腺分泌亢进，出现多汗、流涎、口鼻分泌物增多 及肺水肿等;②平滑肌痉挛，气管、支气管、消化道及膀胱逼尿肌痉挛，可出现呼吸 困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻及大小便失禁等;②瞳孔缩小：因动眼神经末梢乙酰 胆碱堆积引起虹膜括约肌收缩使瞳孔缩小。重者瞳孔常小如针尖;④心血管抑制，可 见心动过缓、血压偏低及心律失常。但前两者常被烟碱样作用所掩盖。

(2) 烟碱样作用：可出现血压升高及心动过速，常掩盖毒蕈碱样作用下的血压偏 低及心动过缓。运动神经兴奋时，表现肌束震颤、肌肉痉挛，进而由兴奋转为抑制， 出现肌无力、肌肉麻痹等。

(3) 中枢神经系统症状：早期出现头晕、头痛、倦怠、乏力等，随后可出现烦躁 不安、言语不清及不同程度的意识障碍。严重者可发生脑水肿，出现癫痫样抽搐、瞳 孔不等大等。甚至呼吸中枢麻痹死亡。

(4) 其他症状：严重者可出现许多并发症状，如中毒性肝病、急性坏死性胰腺 炎、脑水肿等。一些重症患者可出现中毒性心肌损害，出现第一心音低钝，心律失常 或呈奔马律，心电图可显示ST-T改变，QT间期延长，束支阻滞，异位节律，甚至 出现扭转性室速或室颤。少数患者在中毒后胆碱能危象症状消失后，出现中间肌无力 综合征，出现时间主要在中毒后第2?7天。部分患者在急性中毒恢复后出现迟发性 神经病变。

2. 慢性中毒多见于农药厂工人，症状一般较轻，主要有类神经征，部分出现 毒蕈碱样症状，偶有肌束颤动、瞳孔变化、神经肌电图和脑电图变化。长期接触对健 康的影响，虽然报告不多，但近几年巳经受到关注，注意到可能对免疫系统功能、生 殖功能的不良作用。

3. 致敏作用和皮肤损害有些有机磷农药具有致敏作用，可引起支气管哮喘、 过敏性皮炎等。

【诊断】有机磷农药中毒是接触有机磷农药引起的以胆碱酯酶活性下降，出现 毒蕈碱样、烟碱样和中枢神经系统症状为主的全身性疾病。正确诊断是有机磷农药 中毒抢救成功与否的关键。由于有机磷农药中毒后，病情变化迅速，必须随时观察 病情变化，根据病情调整用药。此外，必须注意接触混配农药时其他农药中毒的识 别。GBZ8-2002职业性急性有机磷杀虫剂中毒诊断标准明确规定了有关原则和分级 标准。

1?诊断依据根据短时间接触大量有机磷杀虫剂的职业史，以自主神经、中枢 神经和周围神经系统症状为主的临床表现，结合全血胆碱酯酶活性测定，参考作业环 境的劳动卫生调查资料，进行综合分析，排除其他类似疾病后，方可诊断。

2. 接触反应具有下列表现之一：

(1) 全血或红细胞胆碱酯酶活性在70%以下，尚无明显中毒的临床表现;

(2) 有轻度的毒蕈碱样自主神经症状和(或)中枢神经系统症状，而全血胆碱酯 酶活性在70%以上。

3. 急性中毒分级标准

(1) 急性轻度中毒：短时间内接触较大量的有机磷农药后，在24小时内出现头 晕、头痛、恶心、呕吐、多汗、胸闷、视力模糊、无力等症状，瞳孔可能缩小。全血 胆碱酯酶活性一般在50%?70%。

(2) 急性中度中毒：除较重的上述症状外，还有肌束震颤、瞳孔缩小、轻度呼吸困难、流涎、腹痛、腹泻、步态蹒跚、意识清楚或模糊。全血胆碱酯酶活性一般在 30%?50%。

(3) 急性重度中毒：除上述症状外，并出现下列情况之一者，可诊断为重度中 毒：①肺水肿;②昏迷;③呼吸麻痹;④脑水肿。全血胆碱酯酶活性一般在30% 以下。

(4) 中间肌无力综合征：在急性中毒后1?4天左右，胆碱能危象基本消失且意 识清晰，出现肌无力为主的临床表现。高频重复刺激周围神经的肌电图检查，可引出 诱发电位波幅呈进行性递减。依据呼吸肌是否受累，分为轻型和重型两类。

(5) 迟发性神经病：在急性重度中毒症状消失后2?3周，有的病例可出现感觉、 运动型周围神经病，神经-肌电图检查显示神经元性损害。

4. 慢性中毒长时间接触有机磷农药后出现下列情况之一，可诊断为慢性中毒。

(1) 有神经症状、轻度毒蕈碱样症状和烟碱样症状中两项，胆碱酯酶活性在 50%以下，并在脱离接触后一周内连续3次检查仍在50%以下;

(2) 出现上述症状一项，胆碱酯酶活性在30%以下，并并在脱离接触后一周内 连续3次检查仍在50%以下。

【处理原则】

1. 急性中毒

(1) 清除毒物：立即使患者脱离中毒现场，脱去污染衣服，用肥皂水(忌用热 水)彻底清洗污染的皮肤、头发、指甲;眼部如受污染，应迅速用清水或2%碳酸氢 钠溶液冲洗。

(2) 特效解毒药：迅速给予解毒药物。轻度中毒者可单独给予阿托品;中度或重 度中毒者，需要阿托品及胆碱酯酶复能剂(如氯磷定、解磷定)两者并用。合并使用 时，有协同作用，剂量应适当减少。敌敌畏、乐果等中毒时，使用胆碱酯酶复能剂的效 果较差，治疗应以阿托品为主。注意阿托品化，但也要防止阿托品过量，甚至中毒。

(3) 对症治疗：处理原则同内科。治疗过程中，特别注意要保持呼吸道通畅。出 现呼吸衰竭或呼吸麻痹时，立即给予机械通气。必要时做气管插管或切开。呼吸暂停 时，不要轻易放弃治疗。急性中毒患者临床表现消失后仍应继续观察2?3天;乐果、 马拉硫磷、久效磷中毒者，应延长治疗观察时间，重度中毒患者避免过早活动，防止 病情突变。 .

(4) 劳动能力鉴定

1) 观察对象，应暂时调离有机磷作业1?2周，并复查全血胆碱酯酶活性，有症 状者可适当对症处理。

2) 急性中毒，治愈后三个月内不宜接触有机磷农药。有迟发性神经病变者，应 调离有机磷作业。

2. 慢性中毒应脱离接触，进行治疗。主要采取对症处理和支持疗法。在症状、 体征基本消失，血液胆碱酯酶活性恢复正常后1?3月后，可安排原来工作。如屡次 发生或病情加重，应调离有机磷农药接触岗位。

【预防原则】见前。在健康监护时，就业前体检注意检查全血胆碱酯酶活性;定 期体检应将全血胆碱酯酶活性检查列入常规，必要时进行神经-肌电图检查。

职业禁忌证有：

(1) 神经系统器质性疾病;

(2) 明显的肝、肾疾病;

(3) 明显的呼吸系统疾病;

(4) 全身性皮肤病;

(5) 全血胆碱酯酶活性明显低于正常者