1 编号

ICSC编号：0224

CAS号：92-87-5

RTECS号：DC 96250000

UN编号：1885

EC编号：612-042-002

2 名称

中文名称：联苯胺；4,4-二苯基二胺；对二苯基二胺

英文名称：Bengidine;4,4-Diaminobiphenyl;p-Diaminodiphenyl;(1,1-Biphenyl)-4,4-diamine

3 理化特性

化学式：NH2C6H4-C6H4NH2

分子量：184.2

性状：白色或淡红色的粉状或片状晶体。

熔点：116.5℃

沸点：401.7℃

相对密度：1.250g/cm3(20/4℃)

溶解度：可溶于乙醇及乙醚，微溶于水，0.04(12℃),0.94(100℃)

4 危险性

物理危险性：如果以粉末或颗粒形式与空气混合，能发生粉尘爆炸。如果处于干燥状态，由于涡流，气动传输，灌注等，可能带有电荷。

化学危险性：加热或燃烧时，该物质发生分解，生成有毒蒸气（氮氧化物）。水溶液是一种弱碱。与强氧化剂发生剧烈反应。

5 毒理

可经呼吸道、胃肠道、皮肤进入人体。毒性较小，形成高铁血红蛋白的作用微弱。其粉尘对皮肤和粘膜有刺激作用。

5.1 急性毒性：小鼠经口LD50214mg/kg、大鼠经口LD50309mg/kg、兔经口MLD200mg/kg、狗经口MLD200mg/kg、狗皮下MLD400mg/kg。

5.2 诱变性：Ames试验，联苯胺对鼠伤寒沙门氏菌TA98在活化条件下阴性，对WP2大肠菌，活化条件下阳性。

5.3 致癌性

职业病在癌症中的比例仅为1%～5%，而职业性膀胱癌在膀胱癌中的比例可达20%～27%，可见其占有重要地位。

5.3.1 对人致癌证据：

经国际癌症研究中心确认，对人致膀胱癌的职业性芳香胺共有β-萘胺、联苯胺、4-氨基联苯、金胺四类。各国研究发现，通常在染料化工发展15～20年后，职业性膀胱癌相继发生。如德国1860年开始制造染料，1895年首先报道品红染料生产工中发生了3例膀胱癌；美国染料生产始于1917年，1934年出现职业性膀胱癌；日本的染料化工1925投产，报道首例职业性膀胱癌的时间是1940年；我国的染料生产大约在1940年开始，1959年天津报道第1例职业性膀胱癌。联苯胺膀胱癌的发病率文献报道差别甚大，总的来说联苯胺制造者的发病率明显高于联苯胺使用者。发病率高低与工种密切相关，以我国调查为例：联苯胺制造工中，压滤工为678.7/10万，转位工为427.4/10万能万；联苯胺使用工中，配料工为203.8/10万，合成工为186.3/10万，而后处理工只有48.5/10万。

芳香胺致膀胱癌的潜隐期范围为1～46年，平均16～21年，潜隐期长短取决于暴露强度和首次暴露年龄。联苯胺引发膀胱癌所需的最少接触时间，日本劳动省的规定为3个月。Case对接触仅1年的2466人的调查发现，486例患膀胱癌。Scott在接触仅6个月的667名工人中发现了123例膀胱癌。

5.3.2 对动物致癌证据：

1950年Spity等首次经皮下投以联苯胺诱发大鼠肝癌，之后用饲喂、灌胃、涂皮等方式成功地诱发了大鼠、小鼠、地鼠、狗、猴、兔的各种肿瘤，以肝肿瘤为主。1970年有人用吸入方式使11/14大鼠发生了肿瘤，发生部位与其他给药途径一致，从而得出结论：芳香胺的致癌作用取决于动物种属而与进入途径无关。对狗主要诱发膀胱癌，对小鼠主要为肝癌，对猪为肝、肾、肺肿瘤，对大鼠为肝、肠、外耳道癌，对兔为膀胱、胆道、肝肿瘤，对禽类为肾、输尿管癌，而对豚鼠则完全不致癌。

5.4 体内归转：

N-羟化是许多芳香胺转化为终致癌物的主要步骤。胺基中的氮发生羟化，羟化后再与硫酸、葡萄糖醛酸或酯酸、磷酸等结合形成水溶性很大的酯，通过转硫酶作用形成的硫酸酯是关键的终致癌物。硫酸酯基团随后裂解成带正电荷的芳酰胺离子。联苯胺接触者，80%～90%的联苯胺以3-羟基联苯胺代谢物（通过耦联）的形式排出。从接触者尿中可检测到联苯胺及其代谢产物单乙酰联苯胺。

不同种属动物芳香胺终致癌物的类型不尽相同，乙酰芳香胺脱乙酰酶的酶系统与膀胱致癌物敏感性间存在相关。狗体内不能进行乙酰化作用。也不产生乙酰化芳香胺，故不能引发肝肿瘤，但可进行羟化作用，其终致癌物可能是N-羟基芳香胺，主要诱发膀胱肿瘤。豚鼠缺乏氮羟化酶，故完全不致癌。大小鼠虽有这种酶，但转硫酸酯酶活性很低，不能进一步形成水溶性复合物进入尿中，则主要引发肝、肠等肿瘤。

6 临床：

职业性膀胱癌的临床表现与一般膀胱癌相似，以往的报道认为常为多发性，易复发，但也不尽然。

6.1 膀胱癌的临床诊断：

6.1.1 症状、体征：

40岁以上男性较多见。无痛和间歇性血尿为最早出现的症状，如合并感染可有尿频、尿急，如肿瘤生长在膀胱颈附近易发生阻塞而产生排尿困难。有时坏死肿瘤组织可从尿中排出。肿瘤如向膀胱周围组织浸润可感膀胱区疼痛。有肾盂积水及泌尿道上部感染时出现腰痛，严重时可致贫血，并发尿毒症。

6.1.2 尿脱落细胞学检查：

是膀胱癌检出的一项关键途径。对移行细胞癌尿细胞学诊断敏感度在66%左右。有5%～10%的假阳性病例实际是很早期的膀胱癌，且常常是原位癌；在膀胱镜能看到时前数年，尿中已可检出这种隐匿膀胱肿瘤。目前常用的方法是尿细胞学的巴氏染色及吖啶橙荧光染色法。流式细胞仪着眼于测量膀胱冲洗液中的DNA含量，目前进一步发展成流式细胞光度测定仪（FCM），可以分析单个细胞的DNA含量。定量荧光影象分析仪（QFIA）是将影象分析测量DNA与直观细胞学检查结合起来，这就可以在细胞水平作分子定量变化分析。

6.1.3 膀胱镜检查和活组织检查以及膀胱造影对诊断均有益。

6.2 职业性膀胱癌的病理诊断

膀胱肿瘤中原发于上皮的占95%以上，细胞分型有4种，即移行上皮型、鳞状上皮型、单纯腺上皮型和未分化细胞型。不论职业性与非职业性，最常见的均是移型上皮癌，占膀胱癌的90%以上。膀胱肿瘤中乳头状瘤占3%～40%。乳头状瘤良、恶性的鉴别是病理学主要问题，一般认为，鉴别主要取决于有无上皮的异型增生，但也有人认为膀胱乳头瘤无良性，在临床上一律按膀胱癌处理。

6.3 职业性膀胱癌的病因诊断：

迄今，职业性膀胱癌尚无国家级诊断标准。上海市于1993年3月20日颁布了《上海市职业性联苯胺所致膀胱癌诊断标准及处理原则》，其中有关诊断原则的规定是：“根据确认的职业性联苯胺接触史及明确的膀胱癌诊断依据，排除其他可能存在的病因学干扰，综合分析作出与职业因素有关的病因学诊断”。关于病因学诊断规定有两条：①确定的膀胱癌诊断依据。必须具备二级或相当于二级医院以上的泌尿科提供的膀胱癌诊断证明。②职业接触史的确认条件：最短累计接触期限：职业接触的化学品中联苯胺含量不小于5%者为半年，小于5%者为一年；最短潜隐期：接触联苯胺含量不小于5%者为10年，小于5%者为20年。

6.4 治疗：

与一般膀胱癌相同，治疗的目的是为了控制肿瘤和尽可能地保护膀胱功能。对浅表型肿瘤最常用的是经尿道内镜切除术，也可能激光。膀胱内治疗是常用的补充疗法。噻替派、阿霉素、丝裂霉素均为常用抗癌药。此外，膀胱内用卡介苗可能胜过上述药物。

对浅表型肿瘤施行膀胱切除术的指征存在不同看法，一般认为经一次或多次膀胱内治疗后，原位癌继续不断扩散者应切除膀胱。对深部肿瘤，由于已侵袭到肌层，而且存在转移的危险，可以根据病情选择经尿道切除、部分膀胱切除或膀胱根治手术。

6.5 预防  

除生产管道化、密闭化，减少环境污染，防止接触，加强个人防护，讲究个人卫生等一般预防原则外，对职业性膀胱癌高危人群进行定期医学监护是提高早期膀胱癌检出率，从而提高膀胱癌患者生存率的有效手段。用作常规筛检的方法主要是尿脱落细胞学及血尿检查。一般每年检查一次。尿细胞学诊断有巴氏分级标准，如出现Ⅱ级以上改变应缩短检查周期。Ⅱ级是指出现非典型性改变，应进行膀胱镜检查。血尿对无症状膀胱癌的筛检是有价值的。但由于血尿的间歇性，偶然一次检查易漏检。目前推荐应用一种试纸自我血尿检测方法，可大大提高间歇血尿的检出率。供细胞学检测的尿样不宜用晨尿，只需随机取样即可，初始尿或终端尿易获阳性结果。

7 标准：

DB31/T107-93上海市地方标准《职业性联苯胺所致膀胱癌诊断标准及处理原则》

8 联苯胺膀胱癌案例

日本在二次大战前已有3篇有关职业性膀胱癌的报道，1940年首次报道了4例发生于工业劳动者的职业性膀胱癌，据石津澄子统计，迄至1973年已发生职业性膀胱癌146例，其中已死亡27例，主要发生在染料工厂，其中接触联苯胺的共116例，占了发病人数的80%，举例如下：

病例1：从事联苯胺制造，专业工龄10年8个月，发病年月1957年6月，发病时年龄37岁，潜伏期10年9个月，发病时仍在从事联苯胺制造，通过膀胱镜发现，病理诊断移行上皮癌，手术治疗，复发再次手术。

病例2：从事联苯胺制造，专业工龄14年10个月，1965年发病，41岁，潜伏期27年4个月，已中止接触后10年11个月发病，尿细胞学检查发现，膀胱，左侧肾及输尿管，管理诊断移行上皮癌，左肾，输尿管摘除。

病例3：从事使用联苯胺生产染料工作，专业工龄19年2个月，1970年发病，44岁，潜伏期24年3个月，中止接触到发病5年1个月，尿细胞学检查发现，膀胱移行上皮癌。

9 参考文献：

1.Case RAM,et al.Tumours of the uninary bladder in workmen engaged in the manufacture and use of certain dystuff intermediates in the British chemical industry .Part I,Brit J Ind Mde 1954 11:75

2.IARC.Monogrophs on the evaluation of carcinogenic risk to human.1987,Supplement 6:96

3.石津澄子著.尿细胞诊1:2与职业性膀胱溃疡管理.东京：化成品工业协会Pトゥス刊行委员会，1975，1:232

4.全国联苯胺作业工人膀胱癌调查协作组.我国联苯胺作业工人膀胱癌流行病学调查.中华劳动卫生职业病杂1986，4（4）：214

5.Hueper we.Rent development in enviromental cancer A.M.A.Arch of path,1954,58:475

6.犹学筠等.膀胱癌病困探索—334例膀胱癌的配对研究、肿癌，1981，1（4）：156

7.犹学筠等.上海市膀胱癌病因研究—联苯胺及其衍生染料与膀胱癌关系的流行病学调查.劳动医学，1991，8（2）：1

8.劳动省劳动基准局补偿课.ベニツ业务にょる尿路第系溃疡.劳动基准法第35条详解.东京：化成品工业协会Pトぅヌ刊行委员会，1975:405

9.吉田修.ほか.染色作业者の膀胱が京都存中ぃそたニ疫学的调查.医学，1971，79（7）:421

10.NIOSH.Bladder Cancer Screening in high-risk groups.JOM 1990,32(9):789

11.犹学筠等.联苯胺及其同类物衍物染料诱变性测试方法的研究.中华劳动卫生职业病杂志，1987，5（3）:146

12.Mark Boeniger.The carcinogenicity and metabolism of Agodyes,especially these derived from bengidine.NIOSH Technical Report NO,80-119,1980,30

13.You Xue-Yun,et al.Studies on the relation between bladder cancer and bengidine or its derived dycs in shanghai.Brit J Ind Med,1990,47:544

（犹学筠）

　　　　

本内容搜集自互联网，版权归原作者所有